Перейти в начало сайта Перейти в начало сайта
Электронная библиотека «Наука и техника»
n-t.ru: Наука и техника
Начало сайта / Раритетные издания / Биологически активные
Начало сайта / Раритетные издания / Биологически активные

Научные статьи

Физика звёзд

Физика микромира

Журналы

Природа

Наука и жизнь

Природа и люди

Техника – молодёжи

Нобелевские лауреаты

Премия по физике

Премия по химии

Премия по литературе

Премия по медицине

Премия по экономике

Премия мира

Книги

Биологически активные

Загадки простой воды

Магнит за три тысячелетия

Парадоксы науки

У истоков дизайна

Этюды о Вселенной

Издания НиТ

Батарейки и аккумуляторы

Охранные системы

Источники энергии

Свет и тепло

Научно-популярные статьи

Наука сегодня

Научные гипотезы

Теория относительности

История науки

Научные развлечения

Техника сегодня

История техники

Измерения в технике

Источники энергии

Наука и религия

Мир, в котором мы живём

Лит. творчество ученых

Человек и общество

Образование

Разное

Биологически активные

Станислав Галактионов

Несколько цифр

Не раз уже упоминалось, что гормоны и многие другие им подобные биорегуляторы действуют на клетки-мишени в очень низких концентрациях – 10–7, 10–9, даже 10–11 моля на литр. Надо признать, что все эти десятки с большими положительными или отрицательными степенями на страницах научно-популярной литературы срабатывают неважно; может быть, уж лучше бы написать десятичную дробь с одиннадцатью знаками после запятой. Еще лучше, конечно, попытаться осмыслить масштабы их «малости» (или «огромности») в каких-то содержательных понятиях.

Именно это мы попытаемся сейчас сделать на конкретном примере. Есть в животном организме пептидный биорегулятор ангиотеизин – фрагмент белка, состоящий из восьми аминокислотных остатков: Asp – Arg – Val – Туг – Val – His – Pro – Phe (аспарагиновая кислота – аргинин – валин – тирозин – валин – гистидин – пролин – фенилаланин).

Его функции довольно разнообразны; одна из них – это стимуляция клеток клубочковой зоны коры надпочечников, которые под его действием начинают выделять стероидный гормон альдостерон. Категорически уклонимся от рассмотрения вопроса о том, что происходит в результате и вообще зачем это нужно организму; по поводу так называемой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, звеньями которой являются оба биорегулятора, написаны тома, пересказывать содержание которых непросто, а главное – совершенно ни к чему в свете стоящей перед нами задачи.

Для экспериментальной оценки активности препаратов ангиотензина обычно приготавливают суспензию клеток-мишеней, добавляют в нее испытуемый препарат и следят за выделением клетками в окружающую среду альдостерона. Клетки начинают секретировать альдостерон уже в присутствии 10–10...10–9 моля ангиотензина.

До какой степени это низкая концентрация? В одном кубическом сантиметре раствора концентрации 1 моль на литр содержится 6·1020 молекул. Таким образом, в кубическом сантиметре испытанного нами раствора находится 6·1010 молекул. 60 миллиардов, не так уж как будто и мало. Правда, и клетки-мишени невелики, их линейные размеры – около микрометра, то есть 10–4 сантиметра; соответственно объем одной клетки – порядка 10–12 кубического сантиметра.

Предположим, что клетки занимают один процент инкубационной среды по объему, то есть в 1 кубическом сантиметре их окажется 1010 штук. Тем самым на каждую клетку приходится шесть молекул ангиотензина.

Приведенный расчет небезупречен; надо, скажем, считаться с тем, что в суспензии окажутся не отдельные клетки, а агрегаты клеток, что доля собственно секретирующих клеток составит не один процент объема среды, а меньше (или больше – несущественно). Во-первых, более сложные и более точные расчеты, выполненные для ряда гормонов, показали, что для развития специфической реакции клетки-мишени часто достаточно, чтобы с ее рецепторами связалось всего несколько молекул биорегулятора (по некоторым расчетам – вообще одна), во-вторых – если секреция альдостерона «защищается» не шестью, а шестьюдесятью или даже шестьюстами молекулами ангиотензина – это тоже достойно удивления, если сравнить размеры клетки и молекулы.

Опять же, в интуитивном нашем представлении и та и другая очень малы, так что не мешает сопоставить еще несколько цифр. Молекулы биорегуляторов имеют размер от нескольких десятых нанометра (скажем, адреналин) до нескольких нанометров (белковые гормоны). Размеры большинства животных клеток – порядка микрометра или нескольких микрометров. Различие в линейных размерах тем самым – 103...104. Иными словами, молекулы многих биорегуляторов рядом со своими клетками-мишенями должны выглядеть так же, как сами клетки рядом, например, с ириской или как зернышко пшена рядом с БелАЗом. Впрочем, для различных молекул и различных клеток эти оценки могут изменяться примерно на порядок в ту или иную сторону, так что это окажется зернышко уже не пшена, а гречки или мака – суть вывода не меняется: молекулы все же очень малы по сравнению с клетками, и кажется удивительным, что «посадка» нескольких ничтожных частичек на поверхность такой махины вызывает развитие в ней каких-то бурных процессов.

Ясно, что внутри клетки должны существовать какие-то системы, многократно усиливающие эффект взаимодействия молекулы гормона с расположенным на ее поверхности рецептором.

Один из самых универсальных механизмов подобного усиления открыт Э. Сэзерлендом в 1960 году. Сэзерленд исследовал действие упоминавшегося уже гормона адреналина на клетки печени, в которых он вызывает расщепление гликогена (крахмалоподобного запасного вещества) с образованием глюкозо-1-фосфата. Эта реакция катализируется ферментом гликоген-фосфорилазой, активность которой в клетках печени резко возрастает под действием адреналина. Почему?

Сам адреналин внутрь клетки не проникает, он лишь связывается с рецепторами на ее поверхности. Рецептор же адреналина образует комплекс с молекулой фермента аденилатциклазы, причем этот комплекс проходит через мембрану насквозь, так что с внутренней стороны мембраны в цитоплазму выступает активный центр фермента. Организация комплекса такова, что при связывании рецептором молекулы адреналина активизируется аденилатциклаза; детали механизма активации пока неизвестны. Субстратом аденилатциклазы является АТФ (аденозин-3-фосфат). АТФ – важнейший участник процессов превращения энергии в клетке. К молекуле аденозина (об этом соединении уже была речь выше, при обсуждении структуры нуклеиновых кислот) присоединена цепочка из трех остатков фосфорной кислоты. Аденилатциклаза отщепляет от АТФ два фосфатных остатка, а третий соединяет с остатком рибозы второй валентной связью, так что образуется цикл:

Это соединение называется циклическим аденозинмонофосфатом, или цикло-АМФ.

Цикло-АМФ выполняет функцию внутриклеточного биорегулятора (как оказалось впоследствии, не только в рассматриваемой реакции клеток печени на адреналин, но и во многих других реакциях, индуцированных гормонами). Внутриклеточным рецептором цикло-АМФ является неактивная форма фермента протеинкиназы. Происходит это следующим образом. Неактивная форма протеинкиназы – это комплекс, образованный четырьмя белковыми молекулами двух типов. Одна пара представляет собой собственно ферменты, другая – регуляторные субъединицы. Собственно, их регуляторная функция заключается в том, что, образуя с ферментными субъединицами описываемый комплекс, они лишают их каталитической активности.

Именно на поверхности регуляторных субъединиц находятся участки связывания цикло-АМФ, по два на каждой: посадка на них четырех молекул цикло-АМФ приводит к тому, что комплекс становится непрочным – от него отделяются обе ферментативные субъединицы. И в этом случае неизвестны тонкие молекулярные подробности механизмов, лежащих в основе этого эффекта, но существуют весьма надежные экспериментальные доказательства того, что в принципе все происходит именно таким образом.

Каталитически активные молекулы протеинкиназы, образовавшиеся благодаря действию цикло-АМФ, в свою очередь, активизируют фермент под названием киназа фосфорилазы. На поверхности его молекулы имеется два остатка серина; при участии протеинкиназы гидроксильные группы этих остатков фосфорилируются, необходимый для этого остаток фосфорной кислоты отщепляется от молекулы АТФ. Фосфорилированная молекула обретает ферментативную активность.

Совершенно аналогичным образом – фосфорилированием двух гидроксильных групп остатков серина – киназа фосфорилазы активирует упомянутую гликоген-фосфорилазу, которая наконец принимается за дело, начинает расщеплять гликоген.

Не слишком ли много здесь промежуточных звеньев? Рационализаторский зуд, не чуждый, по-видимому, никому из нас, подсказывает немного более простое решение: пусть с рецептором адреналина будет связана не аденилатциклаза, а сразу гликоген-фосфорилаза, которая и активизировалась бы при посадке на рецептор молекулы гормона.

Надо сказать, что подобный ход рационализаторской мысли очень распространен. Знакомясь первый раз с каким-то устройством или механизмом, мы обычно обнаруживаем в нем множество совершенно бесполезных узлов или бессмысленно усложненных элементов. Наиболее решительные принимаются тут же устранять эти очевидные просчеты конструкторов. Рассказывал мне один пожилой инженер-дорожник, как в довоенное еще время впервые появились у них грейдеры. Это были прицепные машины; толщина запорного болта в прицепном устройстве была выбрана таким образом, что при возникновении усилий, угрожающих деформациями рамы грейдера (например, если на пути встретился большой валун), болт срезался. В предвидении таких случаев завод-изготовитель прилагал к каждой машине ящик запасных болтов.

Работники же, обслуживающие этот грейдер, видели причину частых остановок просто в несовершенстве конструкции прицепного устройства; кляня на чем свет стоит бестолковых инженеров, они изготовили собственное – солидное и надежное. Через несколько дней грейдер был сдан в металлолом.

Хотя мы и говорим все чаще о клеточной инженерии, но исправлять по-своему структуру процессов, протекающих в клетке, по-настоящему еще все же не умеем. В каком-то отношении это и неплохо, ибо чаще всего нас постигла бы судьба горе-рационализаторов прицепного устройства грейдера.

Вот и высказанное выше предложение – пусть адренорецептор активирует непосредственно гликоген-фосфорилазу, а все промежуточные звенья – выкинуть. Не так все, оказывается, просто. Рецепторов адреналина на одной клетке не так уж много. Точные цифры неизвестны, но, скорее всего – сотни (от силы – тысячи, но вряд ли). Сотня молекул фермента, да еще связанного с мембраной (то есть громадные молекулы гликогена должны сами диффундировать к ним), не обеспечит должной скорости расщепления. Как же сделать, чтобы одна молекула адреналина, связавшаяся с рецептором, активировала не одну, а гораздо большее количество молекул фермента-исполнителя?

Оказывается, в точности так, как это сделано в клетке печени. Активация одной молекулы аденилатциклазы приводит к появлению за время существования комплекса, скажем, тысячи молекул цикло-АМФ (здесь цифры уж совершенно условные, хотя и близкие реальным по порядку величины). В результате активизируются, допустим, сотни молекул протеинкиназы. Каждая из них активирует за рассматриваемый промежуток времени опять же сотни молекул киназы фосфорилазы, каждая из которых, в свою очередь, активирует сотни молекул гликоген-фосфорилазы.

Перемножим трижды эти сотни, получим уже миллионы. Подобным образом организованные системы называют каскадом усиления. В рассматриваемом случае действия адреналина на клетки печени коэффициент усиления составляет 25 миллионов, то есть образование одного комплекса молекулы адреналина с рецептором приводит к образованию 25 миллионов молекул глюкозо-1-фосфата. Под действием других ферментов это соединение превращается в глюкозо-6-фосфат, а затем в глюкозу и выбрасывается в кровь, что и является конечной целью этого регуляторного процесса.

Нет, определенно не так просто усовершенствовать что-нибудь в живой клетке.

 

Мембраны

Оглавление

 

Дата публикации:

10 ноября 2001 года

Электронная версия:

© НиТ. Раритетные издания, 1998

В начало сайта | Книги | Статьи | Журналы | Нобелевские лауреаты | Издания НиТ | Подписка
Карта сайта | Cовместные проекты | Журнал «Сумбур» | Игумен Валериан | Техническая библиотека
© МОО «Наука и техника», 1997...2018
Об организацииАудиторияСвязаться с намиРазместить рекламуПравовая информация
Яндекс цитирования
Яндекс.Метрика